全文轉(zhuǎn)載自“iNature”微信公眾號(hào)
目前治療阿爾茨海默病相關(guān)癡呆的藥物可以暫時(shí)改善癥狀，但不能改變潛在的疾病進(jìn)程。可溶性和不可溶性淀粉樣β (Aβ)的積累可能啟動(dòng)或增強(qiáng)阿爾茨海默病的病理過(guò)程。一些證據(jù)表明淀粉樣蛋白的去除可以減緩疾病的進(jìn)展一種抗淀粉樣抗體(aducanumab)已獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)的加速批準(zhǔn)。
Lecanemab是一種人源化單克隆抗體，與可溶性淀粉樣- β (a β)原纖維具有高親和力。已被證明對(duì)神經(jīng)元的毒性比單體或不可溶性原纖維更大，目前正在對(duì)早期阿爾茨海默病患者進(jìn)行測(cè)試。
2022年11月29日，在 New England Journal of Medicine 雜志在線發(fā)表題為“Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease”的研究論文。該研究進(jìn)行了一項(xiàng)3期試驗(yàn)(Clarity AD)，以確定lecanemab在早期阿爾茨海默病參與者中的安全性和有效性。
Lecanemab是一種人源化IgG1單克隆抗體，與a β可溶性原纖維具有高親和力，目前正在對(duì)早期阿爾茨海默病患者進(jìn)行測(cè)試。一項(xiàng)涉及854名早期阿爾茨海默病患者的2b期劑量發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)，在12個(gè)月綜合評(píng)分變化(主要終點(diǎn))的貝氏分析中，未顯示lecanemab與安慰劑之間存在顯著差異。然而，18個(gè)月時(shí)的分析顯示，使用lecanemab對(duì)淀粉樣蛋白的清除依賴于劑量和時(shí)間，并且該藥物在某些方面比安慰劑的臨床衰退更小。在該試驗(yàn)中，每2周靜脈給予每公斤體重10 mg的lecanemab為適當(dāng)劑量，伴有水腫或積液(ARIA- e)的淀粉樣相關(guān)影像學(xué)異常(ARIA)發(fā)生率為9.9%(<3%有癥狀)。
該研究進(jìn)行了一項(xiàng)為期18個(gè)月、多中心、雙盲、三期試驗(yàn)，試驗(yàn)對(duì)象為50至90歲的早期阿爾茨海默氏癥患者(因阿爾茨海默氏癥導(dǎo)致的輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆)，正電子發(fā)射斷層掃描(positron-emission tomography, PET)或腦脊液檢測(cè)顯示淀粉樣蛋白。受試者按1:1的比例被隨機(jī)分配靜脈注射lecanemab(每千克體重10毫克，每2周一次)或安慰劑。
該研究的主要終點(diǎn)是18個(gè)月時(shí)臨床癡呆方框評(píng)分(CDR-SB;范圍，0到18，分?jǐn)?shù)越高表示損傷越大)。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)是PET上淀粉樣蛋白負(fù)擔(dān)的變化，阿爾茨海默病評(píng)估量表14項(xiàng)認(rèn)知亞量表的得分(ADAS-cog14;范圍，0到90;得分越高表示損傷越大)，阿爾茨海默病綜合評(píng)分(ADCOMS;范圍，0到1.97;輕度認(rèn)知障礙的阿爾茨海默病合作學(xué)習(xí)-日常生活活動(dòng)量表(ADCS-MCI-ADL;范圍，0到53;分?jǐn)?shù)越低，說(shuō)明損傷越大)。
該研究最終將1795名參與者納入研究，其中898人接受lecanemab, 897人接受安慰劑。兩組患者基線時(shí)平均CDR-SB評(píng)分約為3.2。18個(gè)月時(shí)，與基線相比，lecanemab組調(diào)整后的最小二乘平均變化為1.21，安慰劑組為1.66(差異，?0.45;95%置信區(qū)間[CI]，?0.67 ~?0.23;P < 0.001)。在一項(xiàng)涉及698名參與者的亞研究中，與安慰劑相比，lecanemab更能減少大腦淀粉樣蛋白負(fù)擔(dān)(差異，?59.1, loids;95% CI，?62.6 ~?55.6)。
主要和關(guān)鍵的次要終點(diǎn)（圖源自 New England Journal of Medicine ）
兩組患者從基線轉(zhuǎn)向lecanemab的其他平均差異如下:對(duì)于ADAS-cog14評(píng)分，?1.44 (95% CI，?2.27至?0.61;P < 0.001);對(duì)于ADCOMS，?0.050 (95% CI，?0.074 ~?0.027;P < 0.001);adc - mci - adl評(píng)分為2.0 (95% CI為1.2 ~ 2.8;P < 0.001)。Lecanemab導(dǎo)致26.4%的參與者出現(xiàn)灌注相關(guān)反應(yīng)，12.6%的參與者出現(xiàn)淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常和水腫或積液。
綜上所述，該研究表明18個(gè)月時(shí)，Lecanemab降低了早期阿爾茨海默病的淀粉樣蛋白標(biāo)記物，與安慰劑相比，認(rèn)知和功能指標(biāo)的下降程度略有降低，但與不良事件有關(guān)。后續(xù)需要更長(zhǎng)的試驗(yàn)來(lái)確定lecanemab在早期阿爾茨海默病中的有效性和安全性。
原文鏈接：
DOI: 10.1056/NEJMoa2212948